故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州日子，后者在塔克宗族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的欣赏，但这也让凯莱布之子迪伦心生吃醋。但在一年一度的“人类清除计划”往后的早上，一支地下组织目的将屠戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使世人联合起来对付暴徒，并设法逃入敞开边境仅有六小时的墨西哥。